2-Deoxy-D-Glucose(2-DG): Ubar anti-COVID-19 anu Potensi Cocog

2-Deoxy -D- Glucose (2-DG), analog glukosa anu ngahambat glikolisis, nembe nampi Otorisasi Panggunaan Darurat (EUA) di India pikeun pengobatan pasien COVID-19 sedeng dugi ka parah. Molekul ieu parantos ditalungtik sacara éksténsif sareng dianggo dina uji klinis pikeun sipat anti kankerna. Salian ti panggunaanana salaku agén anti kanker, 2-DG ogé parantos dipidangkeun gaduh sipat anti radang. Hipotesisna nyaéta 2-DG tiasa dianggo pikeun ngubaran peradangan paru-paru parah anu disababkeun ku virus SARS CoV-2 dumasar kana data scan PET ngeunaan akumulasi 18FDG (analog radiotracer 2-DG) dina paru-paru pasien COVID-19 anu radang. Nembe waé, otorisasi panggunaan darurat parantos dipasihkeun ku régulator India dumasar kana uji coba fase 2 (data teu sayogi dina domain publik). Panggunaan 2-DG gaduh implikasi anu signifikan dina hal ningkatkeun aksés kana ubar anti COVID-19 pikeun setélan anu diwatesan sumber daya, khususna kumargi kanyataan yén vaksin sareng ubar anti virus sigana moal sayogi kusabab biaya sareng kendala suplai anu luhur pikeun sabagian ageung populasi dunya pas.

Molekul glukosa geus dipilih ku alam salaku sumber énergi utama pikeun ampir sakabéh sél hirup saprak jaman baheula jeung ngandung unsur diperlukeun pikeun tumuwuh sarta multiplication sél. Sakabéh sél hirup ieu ngalaman métabolisme glukosa (glikolisis) anu ditingkatkeun dina kasakit kawas kanker, inféksi viral, morbidities patali umur, kasakit neuronal kayaning epilepsy jeung sajabana. Hal ieu ngajadikeun hiji kasus pertinent pikeun analog glukosa, katelah 2-deoxy-D-glucose (2-DG) pikeun dipaké salaku molekul interfering pikeun meungpeuk métabolisme glukosa.  

2-DG parantos ngurilingan salami 6 dekade ka pengker. Panalungtikan anu dilakukeun dina taun 1958-60 nunjukkeun yén 2-DG gaduh pangaruh inhibisi henteu ngan ukur kana glikolisis ¹ sareng kana tumor padet sareng anu tiasa dicangkokkeun dina beurit ² tapi ogé gaduh pangaruh anu mangpaat pikeun pasien kanker ^3. Saprak harita, seueur panalungtikan anu parantos dilakukeun nganggo 2-DG pikeun pencegahan kanker sareng pembentukan tumor ^4-7 , kalebet seueur uji klinis. Nanging, molekul 2-DG tacan katingali dina hal janten ubar anu disatujuan ku otoritas pangaturan.

2-DG teu ngan saukur ngahalangan glikolisis salaku analog glukosa tapi ogé bertindak salaku analog manosa ku cara ngaganggu glikosilasi nu patali jeung N. Ieu ngahasilkeun protéin nu salah lipat nu ngabalukarkeun setrés ER. Ieu ngamungkinkeun 2-DG dipaké ngalawan kanker nu tumuwuh dina kaayaan normoksik ogé hipoksik ^8. Salian ti éta, 2-DG geus ditémbongkeun bisa ngainduksi autofagi jeung apoptosis dina rupa-rupa jinis sél tumor ^{9, 10.} 2-DG ogé maénkeun peran dina ngahalangan réplikasi virus dina kasus herpesvirus nu pakait jeung sarkoma Kaposi (KSHV) ku cara ngahalangan réplikasi génom jeung nyegah produksi virion ^7. Ngeunaan peran anti-kankerna, 2-DG geus ditémbongkeun bisa ngahalangan angiogenesis ogé metastasis. Nu pikaresepeun, 2-DG maénkeun peran penting dina aktivasina sistem imun. Kusabab glikosilasi maénkeun peran penting dina pangakuan antigen ku sistem imun jeung kanyataan yén 2-DG ngahalangan glikosilasi nu patali jeung N, éta bisa ngamodulasi antigenisitas sél tumor. 2-DG ditémbongkeun ningkatkeun réspon antitumor anu diinduksi etoposida ku cara ningkatkeun rekrutmen sél T sitotoksik CD8 kana situs tumor ^{11, 12.} 2-DG ogé ngirangan setrés oksidatif anu didorong ku LPS sareng karusakan kapiler dina paru-paru ogé ngirangan sitokin radang ^13. Sajumlah uji klinis parantos dilakukeun nganggo 2-DG salaku agén anti kanker nyalira sareng digabungkeun sareng ubar sanés sareng dosis anu aman parantos dikirangan janten 63 mg / kg. Salian ti dosis ieu, efek samping jantung katingali sapertos manjangkeun QT. Dititénan yén infus intra véna kontinyu ngahasilkeun hasil anu langkung saé dina hal khasiat sareng efek samping anu langkung alit dibandingkeun sareng 2-DG anu dipasihkeun sacara oral.

Sipat 2-DG pikeun ngahambat glikolisis sareng salajengna réplikasi virus sapertos anu kasebat di luhur digabungkeun sareng kanyataan yén sél imun (monosit sareng makrofag) dina paru-paru janten glikolitik pisan salami panyakit COVID-19 ^{14, 15} , parantos dimanfaatkeun ku sababaraha kelompok pikeun merangan réplikasi SARS CoV-2 salaku adjuvan kalayan terapi radiasi dosis rendah ¹⁶ atanapi 2-DG nyalira ^{17, 18.} 2-DG nyalira parantos dianggo dina dua uji klinis ^{17, 18} , anu disponsoran ku laboratorium Dr. Reddy sareng INMAS, DRDO, New Delhi. 2-DG dipilih pikeun uji coba dumasar kana poténsi inhibisi in vitro na ngalawan SARS CoV-2. Salah sahiji uji coba nyaéta uji coba fase II dimana total dosis 63 mg/kg/dinten (45 mg/kg/dinten énjing sareng 18 mg/kg/dinten sonten) dipasihkeun sacara oral salami total 28 dinten ka 110 subjek ¹⁷ . Ngagunakeun radiotracer, 18FDG (fludeoxyglucose) sareng PET (Positron Emission Tomography) nunjukkeun akumulasi 18FDG anu dilabélan radio dina paru-paru pasien anu radang anu kapangaruhan ku COVID-19. Ieu tiasa disababkeun ku aktivitas métabolik anu luhur anu katingali dina paru-paru kusabab inféksi SARS CoV-2 sareng akumulasi préférensial 2-DG tiasa nyababkeun inhibisi glikolisis, anu antukna tiasa nyababkeun inhibisi réplikasi virus. Panilitian ieu réngsé dina Séptémber 2020. Uji coba fase III anu sanés dimimitian dina Januari 2021 dimana dosis 90mg/kg/dinten (45mg/kg/dinten énjing sareng 45mg/kg/dinten sonten) bakal dipasihkeun sacara oral salami total 10 dinten ka 220 subjek ^18. Uji coba ieu diperkirakeun réngsé dina Séptémber 2021.

Nanging, pamakean 2-DG parantos dipasihan otorisasi panggunaan darurat pikeun dianggo dina pasien COVID-19 sedeng dugi ka parah ku régulator India. Upami uji klinis nyumponan tingkat minimum anu diperyogikeun pikeun data kaamanan sareng khasiat, maka 2-DG tiasa ningali disatujuan salaku ubar anu dianggo pikeun pasien COVID-19 sedeng dugi ka parah. 

Naha 2-DG, anu parantos disatujuan salaku ubar, tiasa janten gaganti ubar anti-virus anu nembe dianggo pikeun COVID-19 ? Bisa jadi atanapi henteu, sabab ubar anti-virus khusus pikeun virus anu dituju kalayan pangaruh minimal kana sél anu séhat. Di sisi anu sanés, 2-DG tiasa gaduh pangaruh sakedik kana sél séhat kusabab modeu aksina. Nanging, 2-DG langkung efektif biaya dibandingkeun sareng ubar anti-virus. Ieu gaduh implikasi anu signifikan dina hal ningkatkeun aksés kana ubar anti-COVID-19 pikeun setélan anu terbatas sumber daya, khususna kumargi kanyataan yén vaksin sareng ubar anti-virus sigana moal sayogi kusabab biaya sareng kendala suplai anu luhur pikeun sabagian ageung populasi dunya dina waktos anu caket.

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Rujukan:  

1. Nirenberg MW, sarta Hogg J F. Inhibisi glikolisis anaérobik dina sél tumor Ehrlich ascites ku 2-deoxy-D-glukosa. Kanker Res. 1958 Jun;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Balukar tina Analog Glukosa (2-Deoxy-D-glukosa, 2-Deoxy-D-galaktosa) on Tumor Experimental. J. Natl. Kanker Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J, sarta Burk D. épék métabolik jeung pharmacologic tangtu di penderita kanker dibikeun infusions of 2-deoxy-D-glukosa. J. Natl. Kanker Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V jeung Menon M. Balukar 2-deoxy-D-glukosa on glikolisis, kinétik proliferasi sarta respon radiasi sél kanker manusa. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Ngahambat tumuwuhna fibrosarcoma beurit ku antagonis glukosa 2-deoxy-D-glukosa. Bedah. 1987 Agustus;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. Balukar tina 2-deoxyglucose dina sél kanker payudara manusa anu sénsitip ubar sareng ubar: karacunan sareng studi spéktroskopi résonansi magnét métabolisme. Kanker Res. 1990 Pébruari 1;50 (3): 544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Greater inhibisi siklus sél jeung cytotoxicity ngainduksi ku 2-deoxy-D-glukosa dina sél tumor dirawat dina kaayaan hypoxic vs aérobik. Kangker Chemother Pharmacol 53, 116-122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. The keajaiban 2-deoxy-D-glukosa. IUBMB Kahirupan. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. Evaluasi 2-deoxy-D-glukosa salaku agén chemotherapeutic: mékanisme maot sél. Br J Kangker 87, 805-812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA et al. Dina kaayaan normoxia, 2-deoxy-D-glukosa nyababkeun maotna sél dina sababaraha jinis tumor sanés ku ngahambat glikolisis tapi ku ngaganggu glikosilasi-N. Mol. Kanker Aya. 6, 3049-3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J et al. Kombinasi inhibisi glikolisis sareng kémoterapi nyababkeun réspon imun antitumor. Proc. Natl. Acad. Sci. AS 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. Karakterisasi Pangaruh 2-Deoxy-d-Glucose(2-DG) dina Sistem Imun  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoxy-D-Glucose-(2-DG) Nyegah Patogén disetir Peradangan akut jeung karacunan pakait. Inovasi dina Sepuh, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A jeung Azizi Z. Targeting métabolisme glukosa pikeun pengobatan COVID-19. S.I.G Transduksi tujuan Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., dkk 2020. Tingkat Glukosa Ningkatkeun Ningkatkeun Inféksi SARS-CoV-2 sareng Tanggapan Monosit ngalangkungan Axis Gumantung HIF-1α/Glikolisis. Métabolisme sél. 32(3), BAGIAN 3, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Pendekatan gabungan tina adjuvant polypharmacological 2-deoxy-D-glukosa kalayan terapi radiasi dosis rendah pikeun ngaleungitkeun badai sitokin dina manajemén COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Pendaptaran Uji Klinis 2021. Studi Fase II pikeun ngévaluasi Kasalametan sareng Khasiat 2-Deoxy-D-Glucose dina pasien COVID-19 (CTRI/2020/06/025664). Sadia online di http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. Pendaptaran Uji Klinis 2021. A randomized, dua grup perlakuan ulikan klinis pikeun evaluate efektivitas jeung kasalametan ubar ulikan 2-Deoxy-D-Glucose kalawan SOC dibandingkeun SOC nyalira dina pengobatan pasien COVID-19 sedeng nepi ka parna. (CTRI/2021/01/030231). Sadia online di http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***